探针资本_行业研究:同位素

原标题:探针资本_行业研究:同位素

目录

《同位素研究

目录

一、稳定同位素

1.1 稳定同位素介绍

1.2 稳定同位素分离

1.3 稳定同位素分析技术

1.4 稳定同位素应用

1.5 几种常用稳定性同位素

二、放射性同位素

2.1 放射性同位素介绍

2.2 放射性同位素制备

2.3 放射性同位素应用

三、同位素产业链

3.1稳定同位素产业链上游

3.2放射性同位素产业链上游

3.3 核药企业

3.4 核医药市场前景

四、总结

一、稳定同位素

1.1 稳定同位素介绍

有一类物质具有相同的质子数,不同的中子数,它们占据化学元素周期表的同一位置,我们将之称为同位素(Isotope)。同位素类产品,根据其稳定性和放射性的物理性质,可以分为以下两种:稳定同位素 (Stable isotope):是指化学元素中,不发生放射性衰变或不易发生放射性衰变的同位素,稳定同位素即使会发生衰变,因半衰期太长而无法测量出。放射性同位素 (Radioactive isotope):是指原子核不稳定、具有放射性的核素。放射性同位素会进行放射性衰变,从而放射出伽玛射线和次原子粒子。若某元素的所有同位素都具有放射性,则该元素会被称为放射性元素,例如铀、镭和氡等。

稳定同位素的特点在于稳定,没有放射性。元素的稳定同位素具有相似的物理化学性质和不同的核内性质。与放射性同位素相比,稳定同位素具有以下的特点:优良的灵敏度、测量精度高、无辐射且危害小、性质稳定,信号值稳定、一次可检测多种同位素、可回收。

1.2 稳定同位素分离

在同位素分离这个大范畴中,针对不同元素的不同性质,有不同的分离方法。

对于轻元素如氢的同位素H、D、T,主要从两方面考虑:①利用热力学性质差异:相应的方法便包括精馏法、化学交换法、气相色谱法等。②根据同位素化学反应动力学性质上的差异:相应方法如光化学分离等。

对于重元素如铀235、238,上述两种方法在特定条件下也适用,但目前实际应用到生产的工艺主要从另外两个方面入手:①直接利用同位素质量差异:电磁分离、离心分离。②利用平衡状态下分子传递性质的差别:扩散、热扩散、离子迁移等。

1.2.1 低温精馏技术

低温精馏技术工艺由于处理量大、分离因子,是工业分离、生产轻质稳定同位素广泛采用的方法。低温精馏应用于稳定同位素的分离在国外已有较长的时间。但目前低温精馏的工业化生产主要集中于氢-2同位素、碳-13同位素、氧-18同位素、氮-15同位素等轻质稳定同位素领域,而重质稳定同位素的分离多用离心法进行分离。但是低温精馏工艺复杂,精馏塔高度高,施工难度大,能耗高、成本高。

低温精馏塔利用不同同位素之间的沸点不同,通过再沸器、冷凝器的设计,使得蒸馏塔中不同同位素处于气体、液体两种形态,并通过重力促使液体回流,在填料中形成气液接触面,进行气液质量传递和热量传递,最终将不同同位素分离轻质稳定同位素低温精馏分离工艺的原理示意图如图1所示。

图1. 低温精馏分离工艺原理示意图

资料来源:CNKI

1.2.2 低温精馏工艺关键技术

但由于同位素之间的物理化学性质极其相近,对分离条件的要求比较苛刻。因此,要实现稳定同位素大规模安全生产,须在现有的技术基础上突破或优化仿真模拟、原料纯化、测量与控制等几方面的关键技术。

仿真模拟:仿真模拟是通过数学建模对精馏塔的分离过程进行模拟,能揭示影响低温精馏分离性能的关键因素,是认识分离过程规律的重要手段。国内研究院及生产单位需基于低温精馏系统的结构模型设计, 开展关键系统模拟仿真技术研究, 并建立低温精馏系统仿真软件平台,为低温精馏的优化设计提供基础。目前,针对低温精馏百公斤量级规模化生产的能力,可开展低温精馏的模拟仿真与分析,揭示分离过程各组分浓度、温度和压力等参量的变化规律,为精馏柱设计和系统操作运行提供理论指导。

原料纯化:为了降低企业生产成本,稳定同位素生产公司采购的原料气体纯度都不高。原料气中通常含有大量的氮、水汽、二氧化碳等杂质。这些杂质气体如果不在前端纯化系统去除的话,会在低温精馏温度条件下阻塞管道、阀门和精馏塔部件,使系统设备失效,甚至引发安全事故。因此,在原料气进入低温精馏系统前,须通过多级净化系统将原料气中的杂质去除。随着色谱分析技术及水分析仪的更新换代, 各类杂质的检测限已达到 10-6~10-9量级,这都为提高检验原料气纯化工艺的效率、优化工艺条件提供了很好的基础。

监测与控制:由于稳定同位素之间的物性参数差异极其微小,因此对分离过程中的温度、压力等参数的监控精度要求很高。为保障低温精馏工艺系统的稳定运行,监测和控制系统尤为重要。只有对工艺系统中的温度、压力、液位等关键参数进行精准监测,才能通过控制系统对各个部件实时控制与调节,保障系统分离效率与稳定同位素的安全生产。监控人员需关注精馏系统运行的主要技术参数,明确各系统中需进行气体分析的取样检测/监测点,通过监测与控制系统全程跟踪各工艺流程中的物料参数,对工艺气体进行分析及监测。

1.3 稳定同位素分析技术

稳定同位素分析是分离研究、生产和应用的前提,它是稳定同位素科学技术中不可缺少的组成部分。其中最重要的方法是质谱分析,它用于同位素分析已有70年历史,是经典、常用,准确的方法,适用于各种元素同位素质量和浓度测定以及物质成分和结构分析。

近来在样品引入、离子源、分析器以及检出系统等四个主要方面都有重大的改进。在样品引入部分加上气相色谱,构成色质联用仪器,可以分析复杂混合物样品而不必转化为简单气体。此外,现在又出现高压液相色谱与质谱联用的更新技术。在离子化方面出现了许多新型离子化型式,如化学离子化,在离子源中产生的离子基本上是分子离子,谱线要比普通的电子轰击离子化单纯得多,大大提高了检测灵敏度。又如场致离子化和场解吸离子化,它们都是不直接轰击样品分子,是一种软离子化技术,不出现离子碎片,基本上没有同位素效应的干扰问题,可以直接分析多成分的混合物样品,而且不必像GC-MS那样需要引入适合于气相色谱的诱导体,所以操作更为简单。这对多重标记物的分析十分有利,能测定稀释了一百万倍的样品,最小检测量可低到fs(10-15g)。

第二个重要的分析方法是核磁共振(NMR),由于构成有机体主要元素的稳定同位素氢、氧、碳、硫等的核自旋量子数都不等于零,这些原子核在外磁场作用下会像陀螺一样作拉摩进动,如果此时在磁场垂直方向上加上一个射频电场,当它的频率与这些原子核振动频率相同时,即出现共振吸收现象,核的自旋就从原来的取向变为另一个取向,自旋量子数从低能级跃迁到高能级,当再返回到低能级时就放出一定的能量,使得核磁共振能谱上出现峰值。当磁场强度不变时,发生核磁共振的射频场频率与表征原子核种类的特征值——旋磁比v有固定的对应关系,因此根据共振时,可以拾出样品中同位素种类,根据峰高,可以测定含量。但由于它的测定灵敏度较差,一般都不用来作定量分析。

1.4 稳定同位素应用

1.4.1 稳定同位素在医学领域应用

稳定同位素产品目前已广泛应用于生物医学领域的临床研究、疾病的诊断与鉴别、病情分期、治疗效果评估和新药开发等领域。

①在PET中的应用

正电子发射计算机断层显像(PET),作为当代最先进的核医学显像技术,其示踪显像剂的原料为18O-水,注入人体后进行断层扫描,采集数据及成像,进行诊断和分析。PET作为可在活体上显示生物分子代谢、受体及神经介质活动的新技术,能更早期、灵敏、准确的诊断疾病,尤其是肿瘤、冠心病和脑部疾病。

②医学呼气试验中的应用

用同位素13C-尿素进行呼气试验(简称13C -UBT),可以检测胃上皮的幽门螺旋杆菌(HP)。HP是引起胃炎、胃溃疡乃至胃癌的主要起因。检查HP最可靠的方法是采用这种无创伤、无痛苦的13C -UBT方法,通过检测病人口服13C -尿素后呼出的气体中13C /12C同位素比值,可以准确地测定胃中的幽门螺旋杆菌。这种诊断只需30min即可完成,免去做插胃镜钳取活体组织手术的痛苦。

③药物代谢研究

研究药物在机体内的代谢是开发新药的非常关键的工序,碳、氮、氧元素是大部分药物结构中必需的元素。在代谢研究中,采用13C、15N、18O来进行同位素标记,从而进一步示踪研究,可以灵敏、准确、快捷的弄清药物在机体内活动的规律、代谢途径,从而对于开发新药、指导药物的人体内应用有十分重要的意义。通过质谱测定,跟踪稳定同位素示踪剂的代谢物标记可以揭示其代谢途径。

④氘代药物

理论上,在小分子中加入重氢可以使药物作用持续时间更长,可改善药物本身的药代动力学和毒性特征。例如:Deutetrabenazine (氘丁苯那嗪)是全球首个获批的氘代药物,用于治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病及成人迟发性运动障碍。与 Tetrabenazine 相比,氘丁苯那嗪表现出良好的药代动力学曲线,并显示出对亨廷顿舞蹈病 (HD) 和成人迟发性运动障碍患者的有效性和可接受的安全性和耐受性。

1.4.2 稳定同位素在分析检测领域应用

近年来,稳定同位素检测技术在生态环境、食品安全、司法检验等领域的环境监测、农兽药残留检测、食品非法添加剂检测、兴奋剂检测及毒品检测等应用中飞速发展,发挥着不可替代的作用。

同位素稀释质谱法:在复杂基质中痕量检测物质方面是国际上唯一认可的权威检测方法,具有灵敏度高、基体效应小、稀释剂平衡后无须定量分离等优点,在核科学、环境科学、地质学、生命科学等领域中得到了广泛的运用。

核磁共振波谱(NMR):NMR氘代试剂用于固态核磁、动力学研究,通过蛋白质种群的结构、功能等整合技术,包括同位素编码亲和标记方法(ICATTM)、细胞培养中氨基酸稳定同位素标记技术(SILAC)、目标蛋白的绝对定量分析方法(AQUATM)等。

1.4.3 稳定同位素在生命科学领域的应用

13C、15N、18O在蛋白质结构和功能研究中也有广泛的应用。稳定同位素氨基酸有机标记化合物具有独特示踪作用,使其在核磁共振波谱研究蛋白质结构方面,对新药的设计、筛选、药效评价等具有重要意义。在生命科学领域,核磁共振(NMR)和质谱(MS)波谱研究不同蛋白质种群的结构、功能等需要稳定性同位素整合技术,其中同位素编码亲和标记方法(ICATTM)、细胞培养中氨基酸稳定同位素标记技术(SILAC)、目标蛋白的绝对定量分析方法(AQUATM)等基于稳定同位素标记和自动质谱分析法的定量蛋白组学(Proteomics)已成为日臻成熟的技术。

①蛋白组学

在许多疾病的发展进程中(如癌症),常伴随着某些蛋白质的表达异常。蛋白质组学就是把一个基因组表达的全部蛋白质或一个复杂的混合体系中所有的蛋白质进行精确的定量和鉴定。稳定同位素标记的方法,可以量化样品中的蛋白质浓度差异。因此同位素标记可用于对癌症生物标志物检测、鉴定和验证等。

②糖组学

大多数核蛋白、膜结合蛋白和分泌蛋白等重要蛋白是糖基化的,用同位素标记糖可以让聚糖的细微变化可视化,可以比较每个生物样品中的精细结构。以 Comparative glycomics using a tetraplex stable-isotope coded tag 一文为例, Michael J. Bowman 等人使用四重稳定同位素编码标签,通过正相毛细管 LC-MS 和纳喷雾质谱,可直接在四个样品中直接比较其多糖组成。这证明了稳定同位素标记方法对于高质量的糖组学组成谱和精细结构分析的应用价值。

1.4.4 稳定同位素在能量代谢领域的应用

能量代谢研究是目前越来越受到重视的领域。有机体能量代谢研究是使用18O结合重氢双重同位素测量动物体和人体内碳氧化物产量。通过使用这种非直接的测热法,可以从碳氧化物产量来估算生物体整个的能量代谢。目前能量代谢研究集中在运动医学、儿童营养、食物营养以及减肥、宇航员饮食等方面。

1.4.5 稳定同位素在农业科研领域的应用

稳定性同位素最早应用在农业科研方面。15N示踪技术在农业科学中的应用研究十分广泛,包括提高氮肥效率、改良品种、作物营养代谢、生物固氮、饲料配方、植物药材等。如应用15N示踪技术研究氮素化肥的去向;应用15N研究影响氮素利用率的因素及提高氮素利用率;应用15N进行有机、无机肥配合施用之科学施肥研究;应用15N示踪技术在生物固氮方面的研究等等。近年来,随着同位素比率分析质谱技术的发展,稳定同位素还广泛地应用于农产品的溯源上。15N示踪技术在农业各领域中的应用,不仅有明显的经济效益、社会效益和生态效益,还提高了科技水平并建立了相应的基础理论。

图2. 稳定同位素在农业科研领域的应用

资料来源:CNKI

1.4.6 稳定同位素在激光器中的应用

稳定性同位素氖气(氖-20、氖-22)、氦-3是最早应用于核物理研究方面的稳定性同位素,由于它们具有双凸峰的光强-频率特征,因此是制备氦-氖激光器的关键材料。而氦-氖激光器在医疗、机械、照相、电子、航空航天、军事等领域均有广泛的应用,如氦-氖激光器可以用于激光陀螺,这是一种新型的惯性导航部件,主要应用于各种型号、规格的卫星、飞机、舰船的导航及定位、定向系统。

1.5 几种常用稳定性同位素

1.5.1 氧-18

氧18水用作医用放射性同位素Fluorine-18 [18F]生产的前体,该产品已在PET(正电子发射断层扫描)中得到利用。这是Oxygen-18的最典型应用之一。正电子发射断层扫描(PET)是近年来发展迅速的一种医学临床诊断和生化研究的现代方法。水或气态形式的氧气18可以作为短期发射正电子的同位素氟18的来源,氟18可以跟踪脑血流量,中枢神经和心血管系统中葡萄糖代谢的过程,评估药物的影响在神经受体上。

18F还用于大脑成像。如今,每年有数百个PET中心在各个国家/地区为数千万人提供宝贵的帮助。

1.5.2 氙

Xe-124用作放射性I-123和I-125的前体。I-123是重要的甲状腺诊断放射性药物同位素,也用于脑,肾和神经系统疾病的诊断分析。这也用于帕金森氏病的诊断。I-125用于骨质疏松的诊断成像和检测,以及通过种子植入进行前列腺癌的放射治疗。

Xe-126可用作生产放射性Ba-128的靶标。

Xe-129用于医学诊断,以扩展可能性并改善磁共振成像(MRI)的结果。Xe-129在超极化状态下会被患者吸入,从而可以使用常规MRI设备获得清晰的肺和气管图像。此外,氙气溶解在血流中,因此可以制作循环系统的图像。

Xe-136已被用作无中微子双Beta衰变研究的探测器。

1.5.3 氘

氘用途:用于特种灯泡、核研究、氘核加速器的轰击粒子、示踪剂、低水峰光纤处理;在存储器生产中作为氮化硅和氧氮化硅的钝化薄层;应用于核物理、有机合成、原子吸收光谱、标准气、校正气等;在化学、生物、农业、地质等科研领域作示踪剂及核医学PET诊断试剂;NMR氘代试剂用于固态核磁、动力学研究,通过蛋白质种群的结构、功能等整合技术,包括同位素编码亲和标记方法(ICATTM)、细胞培养中氨基酸稳定同位素标记技术(SILAC)、目标蛋白的绝对定量分析方法(AQUATM)等。

1.5.4 碳-13

C13同位素是碳的稳定同位素之一,作为示踪剂优势明显。由于碳、氢、氧和氮是有机化合物以及生命机体中最常见的元素,采用无放射性的C13作为示踪原子对研究有机化学反应和生物化学反应将更为方便。C13同位素产品技术含量高,生产难度大,目前只有美国、日本、俄罗斯具有生产技术,我国全部依赖进口。中广核技与上海化工研究院联合承担的《富集碳-13同位素生产及产业化关键技术开发》项目,已按计划全面开展各项研究,并启动了国内第一座低温精馏法生产C13同位素示范生产线建设,未来将填补国内空白、摆脱进口依赖。

C13同位素可应用于传统的农业、有机合成、营养研究、生态环境治理、生命科学、核电、医学等领域,除此之外C13同位素在新药开发、食品安全检测、临床诊断、精密制造、导航定位、优良育种、安保监控等新兴现代高科技领域出现了新的需求。根据我们的产业调研,仅C13呼气规模潜在需求就有2亿人次,潜在市场空间120亿元。其他核医学同位素领域应用也有几十亿元。

二、放射性同位素

2.1 放射性同位素介绍

放射性同位素(radioisotope)是不稳定的,它会变。放射性同位素的原子核很不稳定,会不间断地、自发地放射出射线,直至变成另一种稳定同位素,这就是所谓核衰变。放射性同位素在进行核衰变的时候,可放射出α射线、β射线、γ射线和电子俘获等,但是放射性同位素在进行核衰变的时候并不一定能同时放射出这几种射线。核衰变的速度不受温度、压力、电磁场等外界条件的影响,也不受元素所处状态的影响,只和核素本身有关。

放射性同位素衰变的快慢,通常用半衰期来表示。半衰期(half-life)即一定数量放射性同位素原子数目减少到其初始值一半时所需要的时间。如P(磷)-32的半衰期是14.3天,就是说,假使原来有100万个P(磷)-32原子,经过14.3天后,只剩下50万个了。半衰期越长,说明衰变得越慢,半衰期越短,说明衰变得越快。半衰期是放射性同位素的一特征常数,不同的放射性 同位素有不同的半衰期,衰变的时候放射出射线的种类和数量也不同。

2.2 放射性同位素制备

人工放射性同位素制备大体有三种方法:在核反应堆中生产,用于制备丰中子同位素,简称堆照同位素;用带电粒子加速器制备,多用于贫中子同位素生产,简称加速器同位素;从核燃料后处理料液中分离提取同位素,这种同位素通常称为裂片同位素。

反应堆生产同位素的制备与生产:堆照同位素制备技术主要在百万居里级工业用60Co制备技术、裂变99Mo的制备工艺研究、125I产能建设的提升、新型治疗用核素177Lu制备技术等方面取得了较显著的成就。加速器生产放射性同位素。

加速器生产放射性同位素:目前我国在役的专用于同位素制备的加速器有原子能院与比利时IBA公司合作建造的Cyclone-30以及上海安盛科兴药业公司从IBA引进的同类型加速器,这两台加速器可提供能量为15.5~30 Mev的质子,束流强度可达350sA。我国多家同位素生产商与大型医院引进了百余台小型医用回旋加速器,用于IC.ISN.150、18F等常规正电子核素及配套药物的制备。18F是一种最重要的正电子核素,18F-2-脱氧葡萄糖(18F-FDG)是临床上使用最广泛的正电子药物,用于肿瘤的诊断、分期等,被誉为世纪分子。

从乏燃料中提取同位素技术:从乏燃料高放废液中提取也是获得放射性同位素的一种方式。高放废液中含90Sr、137Cs、141Pm以及锕系元素等。90Sr、137 137Cs、141Pm均可以用于工业放射源的制备,90Sr还可用于医用敷贴器和90Sr -90Y发生器制备。清华大学等在从高放废液中提取90Sr、锕系元素等裂变核素方面进行了很多有益的探索。

2.2.1 核反应堆

核反应堆制备放射性核素是主要途径,约80%以上的放射性核素依靠核反应堆制备。根据放射性核素的种类与性质,有不同的制备方式。通常而言,对于富含中子,临床上适用于体内放射治疗的粒子,多利用研究用反应堆制备。而对于多数缺中子,临床上适用于体内放射诊断的粒子,多利用加速器生产。此外,对于半衰期源紧短的粒子如Tc-99m,可利用核素发生器制备。南非核能公司(NESCA)旗下子公司NTP Radioisotopes SOC Ltd生产全世界25%以上的医用放射性同位素,是全球前三的医用放射性同位素生产商与供应商。

表1. 部分放射性核素半衰期、制备方式及价格

资料来源:2020年中国核医学行业概览

核医学行业面临放射性核素供应短缺的现象愈发严峻,原因在于全球范围内的放射性核素依赖于极少数的研究用反应堆制备。这些研究用反应堆建堆时间久远、维护成本高、年产量低,并且面临废物处置难的安全性问题。除了己关闭的研究用反应堆外,多数计划于2025年前后关闭,将造成永久性减产,导致中游核医学企业原材料采购资源紧张且采购成本上升。

目前,除秦山三期2座CANDU重水堆外,我国在役的可用于放射性同位素制备的反应堆有中国原子能科学研究院(以下简称原子能院)中国先进研究堆(CARR)、中国核动力研究设计院(以下简称核动力院)高通量工程试验堆(HFETR)和岷江试验堆(MJTR)、中国工程物理研究院中国绵阳研究堆(CMRR)等4座。

我国堆照同位素研究及生产基础设施主要集中在北京和四川拥有反应堆的单位.中国工程物理研究院核物理与化学研究所依托CMRR建成了3500m2甲级放射性操作场所,拥有完整的裂变核素和堆照同位素的生产制备能力,能够规模生产99Mo、131I、177Lu等堆照医用核素,完成了2100m2GMP厂房建设,具备GMP规范标准的药品生产能力,能够规模化生产99Mo-99mTc发生器、Na131I口服液等放射性药物。此外,原子能院同位素研究所设有国家同位素工程技术研究中心,中国核动力研究院等科研院所还建立了开展放射性同位素及其制品研究、生产的基础设施和实验室。

2011年,随着CMRR实现满功率运行,中国工程物理研究院开始逐步恢复和发展放射性同位素的研制与生产。2015年,CMRR堆完成国内131I供应,打破了我国医用同位素全部依赖进口的困境。原子能院和核动力院等科研院所也开展了堆照放射性同位素制备技术研究工作。

表2. 部分研究用反应堆情况与年产量

资料来源:2020年中国核医学行业概览

2.2.2 放射性核素发生器

放射性核素发生器是从长半衰期核素中分离出短半衰期子体核素的装置,用于生产需要的放射性核素。这种装置通常将母体核素装在一根柱上,使用时采用分离技术,把柱中的子体核素定时洗脱下来,供临床应用。

临床中应用最多的核素发生器是钼锝发生器,即99Mo-99mTc发生器,用于生产Tc-99m核素,Tc-99m可标记多种 SPECT显像药物,是核医学中用的最多的放射性核素。使用时,将母体核素溶液[(NH4)99MoO42-]注入装有吸附剂的吸附柱内,99MoO42-与吸附剂牢固结合,而其衰变产物99mTcO4-与吸附剂结合较弱,因此,用生理盐水淋洗吸附柱,可将99mTcO4-淋洗下来。淋洗液可直接用于显像,也可标记多种放射性药物。目前我国多数核医学科都是用99Mo-99mTc发生器获得99mTc的。99Mo-99mTc发生器中,母核99Mo的物理半衰期为66小时,子核99mTc的物理半衰期为6小时。

我国核素发生器严重依赖进口,如我国市场的68Ge-68Ga发生器全部依赖进口,由于国际供应的紧缺,产品订货周期长,远途运输以及产品衰变损耗限制了在中国临床科室的推广和应用。2019年中国同辐与ITM的战略合作,将实现目前世界领先的GMP级68Ge-68Ga发生器在中国本土的规模化生产,也将会有效降低药品成本,加快临床的推广应用。

2.3 放射性同位素应用

据统计,约有80%的放射性核素都可用于医学领域。目前,放射性核素和核素药物多达几十种,大致可以分为显像药物、诊断药物和治疗药物。除了显像和诊断项目外,还可以利用放射性核素开展内照射或外照射治疗项目,例如,如碘131、锶89、钇90、镥177、镭223、锕225等核素或标记药物,以及碘125粒子和磷32敷贴片等,通过近距离精准杀伤病变细胞和组织,达到治疗的目的。如:碘125粒子植入治疗实体肿瘤及转移瘤,磷32可用于治疗血管瘤和癌症晚期患者的骨转移癌镇痛,钇90可用于治疗肝癌、白血病、骨髓细胞瘤等,镥177标记的药物可用于神经内分泌肿瘤、前列腺癌等癌症的靶向放射性核素治疗等。

图3. 核药分类

资料来源:维渡纵横

2.3.1 诊断类核药

应用核医学检查,不仅能显示机体内不同器官组织的形态结构,而且同时可以分析组织的生理及代谢变化,对器官组织的功能做出判断,具有安全、可靠、快速、灵敏等优点。

1)锝-99m药物

核医学临床诊断中应用最广泛的放射性核素是锝-99m,它的半衰期短(6.02小时),化学毒性很小,安全可靠。临床上可静脉注射锝-99m标记的放射性药物,利用计算机单光子断层显像仪在体外加以测量,根据显像图上显示的脏器大小、位置、形态及放射性分布情况,便可诊断出人体脏器和组织如大脑、心肌、肾、骨骼、肺、淋巴、甲状腺等的疾病。具有安全、可靠、灵敏度高,可进行动态、定量观测等优点。

图4. 锝-99m药物

来源:成都云克网站

2)正电子发射计算机断层显像(PET)

PET是目前所有显像技术中最有前途的显像技术之一。我们知道,许多疾病的发生、发展过程往往是生理、生化方面的变化早于病理、解剖方面的变化。PET的优势就在于他是活体生物化学显像,因而在病变的早期就可以发现。他所使用的放射性核素如碳-11、氮-13、氧-15等都是人体的重要组成元素的同位素,可以代替相应机体分子中的碳、氮、氧原子,而不会改变分子的结构和生化特性。PET可以显示正常和异常情况下活体组织的生化变化,确定病变的性质及恶性程度,预测病理并直接指导治疗。

PET-CT现今在临床得到广泛认可,被NCCN用于36种癌症诊断。2020年7月31日,国家卫健委发布《关于调整2018-2020年大型医用设备配置规划的通知》,调整的主要内容是扩充2018-2020年新增甲乙类大型医用设备规划至12768台,其中甲类大型医用设备配置规划为281台,乙类大型医用设备配置规划为12487台。调整前后,甲类大型医用设备规划中变动幅度最大的为PET/MR、乙类大型医用设备配置规划中变动幅度最大的为PET/CT,增幅分别为175%、46.15%,这一显著的增幅变化体现了政府对核医学行业发展的助推。

图5. PET成像

资料来源:CNKI

3)放射免疫分析

放射免疫分析是以放射性核素标记的配体为示踪剂,在体外完成的微量生物活性物质检测技术。具有灵敏度高、特异性强、准确度好、操作简便及应用广泛等特点。使用放射免疫分析进行疾病检测,是一项放射性核素不进入人体内即可进行超微量生物活性物质测量的技术

体外放射免疫分析技术广泛应用于基础及临床医学的各个领域,如药理学、药物学、生理学、肿瘤学、生物化学、免疫学、血液学、妇产科学、儿科学、法医学等。据统计,用体外放射免疫分析技术可测定体内各种微量生物活性物质如激素蛋白质、环磷酸腺苷、抗原、抗体、维生素和药物达300种以上,成为临床不可缺少的手段。

2.3.2 治疗类核药

1) 内照射治疗

通过摄入或注射具有治疗作用的核素或核素标记药物,这些药物通过靶向作用将治疗核素在病变靶细胞和组织中高度聚集,利用放射性核素释放出来的α射线或β射线等,近距离精准杀伤病变细胞和组织,达到治疗目的。

2)粒子或玻璃微球治疗

如将碘125密封在钛管中或将钇90密封于玻璃微球中,通过介入的方法,运送到病灶局部,利用释放出来的β射线等,近距离精准杀伤病变细胞和组织,达到治疗目的。

3)体外敷贴治疗

一般使用发射β射线的放射性核素,如磷32、锶90或钇90,将其均匀吸附于滤纸或银箔上,按病变大小和形状制成专用的敷贴器,紧贴于病变表面,对体表病变进行外照射,经电离辐射作用,而达到治疗效果。主要适用于皮肤血管瘤、瘢痕疙瘩、顽固性湿疹和局限性神经性皮炎等疾病的治疗。

4)硼中子俘获治疗

注射易被癌细胞吸收的硼10化合物,当硼化合物到在癌细胞中聚集时,利用低能热中子束进行照射。硼10元素在吸收中子后会发生核反应,分裂成具有强大细胞杀伤力的重荷电粒子,即α粒子和锂7粒子,飞行距离只有一个细胞大小,只会破坏单个细胞,而未吸收硼10的正常细胞就不会受到热中子的影响。因此,硼中子俘获治疗是极有希望的恶性肿瘤精准治疗方法。

6)靶向放射治疗(核素偶连药物)

靶向放射治疗,也称为Radioligand Therapy(RLT),利用标记有放射性核素的靶向药物诊断和治疗疾病,包括分子影像(诊断)、靶向治疗、诊疗一体化。靶向放射治疗利用肿瘤靶向载体将放射性核素送到肿瘤细胞。显然,靶向放射治疗的特异性取决于肿瘤靶向载体的特异性。靶向放射治疗对细胞的杀伤力,决定于靶向载体穿透肿瘤组织的能力,以及携带的放射性核素的活度。除本身具有亲甲状腺特异性的Na131I可用于甲状腺肿瘤治疗外,大部分需要肿瘤靶向配体,因此,通常也称为靶向放射配体疗法,这类药物也被称为核素偶连药物(Radionuclide Drug Conjugates,RDC),随着具有靶向定位作用的配体在临床上广泛应用(如ADC、PDC、SMDC),RDC也形成了一个新赛道。

2.3.3工业领域应用

1)工业同位素示踪

放射性同位素的探测灵敏度极高,这是常规的化学分析无法比拟的。利用微量同位素动态追踪物质的运动规律是放射性示踪不可替代的优势。目前,这一技术已广泛用于石油、化工、冶金、水利水文等部门,并取得显著的经济效益。

2)同位素电池

放射性同位素在进行核衰变时释放的能量,可以用作制造特种电源——同位素电池。这种电池是目前人类进行深空探索唯一可用的能源。空间同位素电池(如钚-238电池)的特点是:不需对太阳定向,小巧紧凑,使用寿命长。

3)同位素监控仪表

放射性同位素放出的射线作为一种信息源可取得工业过程中的非电参数和其他信息。根据这一原理制作的各种同位素监控仪表,如料位计、密度计、测厚仪、核子秤、水分计、γ射线探伤机和离子感烟火灾报警器等可用来监控生产流程,实现无损检测,以及探知火情等。

4)辐射加工方面

辐射加工是利用电离辐射作为一种先进的手段对物质和材料进行加工处理的一门技术。这种加工方式目前已在交联线缆、热缩材料、橡胶硫化、泡沫塑料、表面固化、中子嬗变掺杂单晶硅、医疗用品消毒、食品辐照保藏以及废水、废气处理等领域取得显著成效,形成产业规模。

2.3.4农业领域应用

1)辐射育种

辐射育种,是利用γ射线等射线诱发作物基因突变,获得有价值的新突变体,从而育成优良品种。我国辐射突变育种的成就突出育成的新品种占世界总数的四分之一。特别是粮、棉、油等作物的推广,取得了显著的增产效果。

2)示踪技术

同位素示踪在农业中的应用主要是从事肥料与农药的效用和机理、有害物质的分解与残留探测、畜牧兽医研究以及农用水利方面检查测定堤坝、水库的泄漏等。另外还可以用于生物固氮、家畜疾病诊断及其妊娠预测等方面的研究。

3)昆虫辐射不育

昆虫受到电离辐射照射可使昆虫丧失生殖能力,从而降低害虫的数量,进一步达到防治甚至根除害虫的目的。昆虫辐射不育是一种先进的生物防治方法,不存在农药的环境污染问题。国外使用该技术在大面积根除地中海果蝇以及抑制非洲彩蝇方面取得了重大成果。而我国用此法对玉米螟、小菜蛾、柑桔大实蝇等害虫的辐射不育研究,也取得了较好的防治效果。

4)食品辐照保藏

食品辐照保藏,就是利用电离辐射对食品进行照射,以抑制发芽、杀虫灭菌、延长货架期和检疫处理等,从而达到保存食品的目的。经辐照彻底灭菌的食品是宇航员和特种病人最为理想的食品。目前,国外食品辐照已作为预防食源性疾病和开展国际农产品检疫的一种有效手段。

三、同位素产业链

稳定同位素是放射性同位素原料,比如稳定同位素氧18可以作为短期发射正电子的放射性同位素同位素氟18的来源。稳定同位素经过反应堆辐照、带电粒子加速等处理可生产放射性同位素。放射性核素经过运输到生产单位,生产为放射化学品或放射性药物,包括诊断类药物及治疗类药物。

图6. 同位素产业链

资料来源:先通医药官网

3.1稳定同位素产业链上游

目前,全球具有稳定同位素生产技术的国家主要有美国、以色列、日本、格鲁吉亚(苏联遗留的装置)和中国。自上世纪80年代起,各种稳定性同位素产量迅速增长,特别是美国在稳定同位素生产技术、生产规模、产品品种、应用技术等方面均为世界领先水平。如美国EP工业公司是全球硼-10同位素主要供应商,美国CIL公司和ISOTEC公司垄断了全球90%以上的碳-13同位素市场,美国CIL、日本NIPPON SANSO和以色列MARSHALL公司是全球氧-18同位素的主要供应商,而我国在重要稳定同位素分离技术、制备技术和产业链方面与美国等差距较大。

3.1.1 美国剑桥同位素有限公司(CIL)

CIL世界上第一个生产稳定性同位素(Stable Isotope)标记化合物的生产商,以其领先的技术雄踞同位素分离领域。28年来,CIL一直研究稳定性同位素与稳定性同位素标记化合物的开发、生产。主要标记性同位素有13C、12C、D、15N、18O和17O,目前已经拥有8000多种标记化合物。13C的年产量达120千克,使CIL成为世界上13C的最大生产商,也是诊断和研究应用领域13C的重要供应商。CIL生产的18O水,既有符合PET技术要求的高丰度18O水(96%),也有适合代谢研究实验的低丰度18O水(10%)。还提供大量种类齐全的稳定同位素标记金属及金属化合物。

稳定性同位素标记物质可以被质谱仪(MS)、气相色谱-质谱联用仪、液相色谱-质谱联用仪、毛细管气相色谱、核磁共振(NMR)等设备所探测、测量和监控。

3.1.2英国铀浓缩公司Urenco

Urenco是世界第二大核燃料制造商,其旗下子公司荷兰Urenco稳定同位素公司利用离心机技术生产各种用于医疗、工业和研究应用的稳定同位素。Urenco稳定同位素在阿尔梅洛已经运行了30多年。每年都有超过10万名患者使用Urenco稳定同位素生产的核药物进行治疗。以意大利文艺复兴时期的博学家莱昂纳多·达芬奇的名字命名的新富集管线,旨在富集多种同位素,包括镉、锗、铱、钼、硒、碲、钛、钨、氙和锌。其主要产品氙气129用于MRI成像以检测肺部疾病。

3.1.3俄罗斯同位素股份公司(JSC Isotope)

JSC同位素公司(JSC Isotope)是俄罗斯国家原子能集团公司(Rosatom)下属公司。60多年来,一直提供通过裂变、回旋加速器、电磁和气体离心技术制造的全系列同位素产品,包括多种稳定和放射性同位素,密封放射源,发电机等。在核安全方面也一直做得很出色,自2004年以来,已经安全拆卸了250多个RTG(放射性同位素热电发电机),而Co-60和Cs-137的7000多个来源转移到永久存储区。

JSC Isotope从事向国外市场供应工业用和医用同位素产品,中国核医疗市场正在快速增长,对华供应像钼-99这样用于锝-99M发生器的同位素以及碘-125,其他一些用于治疗人体器官肿瘤的产品可能也存在出口前景。

图7. 蓝色元素为JSC Isotope出售稳定性同位素

资料来源:JSC Isotope官网

3.1.4 核理化院

2021年核理化院(公司)科研成果转化平台公司——稳定同位素技术研发中心正式成立,标志着核理化院全面掌握稳定同位素分离设计理论、试验方法及产品制备技术,已形成完整的稳定同位素分离技术体系。核理化院先后开展了多种同位素分离研究其中氙、钨、硅已实现小批量生产稳定同位素研发生产已成为新的技术和经济增长点,结束了同位素国外垄断的时代。

3.1.5 上海化工研究院

上海化工研究院有限公司从事稳定同位素开发已有60多年,是国内唯一全面掌握低温精馏法、水精馏法、化学交换法、热扩散法、真空精馏法等稳定性同位素高效分离技术的工程技术中心,是国内唯一拥有市场占有率超过50%的氮-15产业化成套技术、国内唯一氖-22中试生产线和国内唯一碳-13中试制备技术的单位,也是国内排名第一氧-18产业化成套技术的拥有者。已形成从富集、制备到应用示踪较为完整的产业链,年生产规模可达到30公斤的氮-15、100公斤的氧-18,800升的氖-12,以及部分氖-22和氖-20同位素。

公司已获批国家同位素工程技术研究中心(上海分中心)、上海市稳定性同位素工程技术研究中心;建立了上海市稳定同位素检测与应用研发专业技术服务平台、上海化工研究院有限公司生物医药检测中心,其生物医药检测中心以稳定同位素测试为特色,2020年率先在国内获得稳定同位素试剂检测领域CMA和CNAS认证认可。截止到2021年6月,在稳定同位素及其标记化合物的制备生产方面,已制定国家标准、行业标准、企业标准70余项。

3.1.6 中广核技

中广核核技术发展股份有限公司的实际控制人为核电巨头中广核集团。截至目前,公司已实现改性高分子材料、加速器制造、辐照加工服务三大核心业务单元的国内布局,并积极推动核医学等储备业务发展,成为全国领先的工业电子加速器供应商、全国领先的电子束辐照服务运营商、全国领先的环保光缆护套材料生产商,以及全国领先的特种线缆材料、改性工程塑料生产商之一。如图5,为目前公司在整个产业链布局情况,其中红色代表已布局,灰色代表控股方或关联方布局,白色代表未布局。

加速器是能产生、加速、引出粒子束流的放射性装臵,与反应堆、同位素共同构成核技术应用产业链的上游。其中反应堆的主要作用是生产放射性同位素,一般很少直接用于下游具体应用,具体到下游领域的实际应用非放射性同位素即加速器,二者是整个核技术应用的基石,是未来核技术应用拓展所绕不开的刚需。

旗下中科海维、中广核达胜两大经营实体均具备电子加速器制造能力。其中中广核达胜加速器能量等级为0.5-5MeV,中科海维加速器能量能级为1.5-10MeV,公司产品基本覆盖了低能、中能、高能三个领域,这也决定了后续公司有能力凭借强大的加速器制造能力进军橡胶硫化、表面固化、水处理、材料改性、医疗用品消毒、食品消毒等多个领域。

在上游,中广核技虽然在同位素制备领域暂时没有布局,但是已经与上海化工院签订碳-13同位素国产化项目的战略合作协议,双方联合承担的国家国防科技工业局核能开发专项:《富集碳-13同位素生产及产业化关键技术开发》,已按计划全面开展各项研究,并启动了国内第一座低温精馏法生产C13同位素示范生产线建设,未来将填补国内空白、摆脱进口依赖。我们认为此项工作如顺利推进,公司将实现对核技术应用产业上游的完整布局,为现有相关应用业务推广提供强有力支撑。

图8. 中广核技产业布局

资料来源:浙商证券研究所

3.1.7江苏正能同位素

江苏正能同位素有限公司创建于2014年6月,位于国家级江苏南通经济技术开发区,专业从事系列稳定同位素(18O、13C、2H、15N等)技术研发及产业化。由国内著名同位素分离专家、产业化原创学科带头人、国务院政府特殊津贴获得者以及著名教授等组成核心团队,高起点技术创新,研发第三代稳定同位素分离技术,获多项国家发明专利。目前公司已建成400kg/a氧-18水生产装置和联产2000吨/年低氘水装置,在建400kg/a碳-13装置以及20kg/a氧-17装置,技术及产品均填补国内空白。

目前公司产品主要有氧18、碳13、一氧化碳、氮15及氧18气体。

3.1.8博恩坦

博恩坦是一家深耕硼10同位素技术研究的企业。硼10对中子的吸收能力极强,是屏蔽核辐射的首选材料,在国防工业、医学等多个领域具有不可替代的作用。例如,在核工业领域,硼10可用于反应堆的中子吸收剂或屏蔽材料。随着核电站的大力发展,对硼10的需求量越来越大,质量要求也越来越高。在医学领域,硼10元素(富集度99%以上)制备成特殊药物,患者服用后该药物将在肿瘤组织中富集,正常组织中不含有该药物。此时再进行中子照射,就可以对肿瘤组织进行靶向性治疗。

但由于国内硼10一直没有实现工业化生产,进口价格又非常昂贵,因而国内目前所采用的多为天然硼,而天然硼中硼10的天然丰度仅为19.4%。随着第四代核电站快中子堆时代的到来,天然硼已经不能满足需求,市场对硼10的工业化生产提出了迫切的要求。而目前,世界上仅有美国、俄罗斯、日本等少数国家实现了硼10的工业化生产。

博恩坦不断加大技术研发投入,通过工艺和设备创新,解决了设备腐蚀、生产均衡稳定和产品收率及质量等问题。他们根据原料性质,采用高效填料多塔串联设备、负压蒸发化学交换精馏技术以及先进成熟的工艺控制系统和创新操作技术,用1年多的时间完成了小试、中试和工业化生产。所得硼10粉样品经中国原子能科学研究院检测中心检测,富集丰度达到了96.5%,技术和质量水平不仅国内领先,而且达到了世界先进水平。

3.1.9南京昊绿生物

南京昊绿生物是国内为数不多的稳定同位素原材料提供商,经过发展如今拥有逐渐成形的生物医药平台。目前,公司已经正式建设了稳定同位素医药原料研发平台和氘代OLED原料平台。其中,稳定同位素医药原材料研发平台主要为稳定同位素标记药物、新型核磁共振溶剂提供原料,以及原料中间体、杂质合成的对外服务;而氘代OLED原料平台则是为相关领域客户提供高质量且产量稳定的氘代基础原料。

南京昊绿氘代OLED原料平台中的明星产品—乙醇-OD,2018年已经售出数百公斤,该产品的质量从氘代率,氘水含量,化学纯度等多个方面都超过了国外知名品牌的同类产品,更主要的是南京昊绿经过5次技术迭代,目前已经可以做到规模化量产,其产能稳定在1000公斤/月,足以满足未来相关产业的需求。此外,包括2H、13C、15N标记的小分子化合物,例如烷、烯、醇、醛、酸、含苯衍生物等精细化学品,南京昊绿依然会持续提供研发和货物支持。

3.1.10日本NIPPON SANSO

桑索控股公司(Nippon Sanso)-原大阳日酸是一家日本跨国工业天然气制造商,最初成立于1910年,该公司是日本最大的工业天然气生产商,也是全球五大工业天然气供应商之一,主要在日本、美国、欧洲以及亚洲和大洋洲开展业务。主要从事三个业务领域:工业气体,电子和保温瓶。

工业气体业务(Industrial gases business)主要产品和服务是分离气体,如氧气、氮气、氩气、氢气、液化石油气以及焊接和切割设备、供气设备、医用气体以及用于正电子发射断层扫描(PET)诊断的稳定氧同位素。

电子业务(Electronics business)是供应各种电子材料气体,用于电子工业中的半导体、液晶显示器和太阳能电池的制造过程,以及用于安全目的的大宗气体,如氮气,还提供与气体供应有关的设备和如安装管道以保持所供气体的质量,以及在客户现场进行容器交换和设备检查的服务

保温杯业务(Thermos business)主要产品是作为家庭用品的保温杯

2021年公司营收为8182亿日元,其中,工业气体业务占比79%,电子业务占比18%,保温杯业务占比3%。

3.2放射性同位素产业链上游

3.2.1美国NorthStar

NorthStar使用非铀基工艺在美国生产至关重要的医用放射性同位素钼-99(Mo-99)。Mo-99使RadioGenix®系统(锝Tc 99m发生器)能够生产使用最广泛的医用放射性同位素锝-99m(Tc-99m)。

3.2.2江苏华益科技

江苏华益科技有限公司是国家高新技术企业、省创新型企业、苏州市瞪羚计划企业。公司致力于核医学诊断PET-CT显影剂原料,神经系统及肿瘤早期诊断药物,用于免疫功能提高及辅助肿瘤治疗的低氘水(副产品)、高效低毒除草剂中间体等的生产和综合开发,具备用于新药开发筛选的小动物PET装置。

目前拥有三大研发中心:

1)正电子药物前体研发中心

江苏华益科技有限公司为全球两家PET/SPECT前体供应商之一,于2009年成立正电子药物前体研发中心,为全球的制药企业、政府、学校及其他科研机构提供正电子药物前体定制合成服务。中心多名专业的化学合成专家提供全方位的技术服务,严格遵守保密协议。中心配备了多种质量检测设备,如NMR, 气相色谱,高效液相色谱,液质联用仪等。

2)放射性同位素标记研发中心

华益放射性同位素标记研发中心,通过利用11C、18F、68Ga、89Zr等多种正电子同位素进行化合物标记(如:小分子化合物,多肽,蛋白,大分子化合物,纳米材料,抗体等),并可进行标记后制备、分离、纯化达到实验需求的比活度和放化纯。

3)影像研究院

华益分子影像研究院成立于2014年,于2015年与苏州大学分子影像核医学研究中心合作,利用双方资源优势建成了目前由企业主导运行、国内最大、设备最全的分子影像医药外包服务平台。

3.2.3 西安迈斯拓扑

迈斯拓扑,企业名由同位素英文medisotope音译而来。企业成立于2019年,是专门从事核辐射、核技术和同位素生产的研发、技术服务及相关核医学仪器设备、软件研发的高科技公司。公司致力于钼-99等医用同位素及相关产品的生产和研发。核心技术是利用加速器和独有的配套设备及关键技术、工艺生产钼-99 等医用同位素。公司对标美国北极星公司。

钼-99现有制备方法包括反应堆辐照制备和加速器制备。传统的反应堆制备钼-99,需要高/低浓缩铀通过反应堆辐照,裂变产物分离,工厂加工处理、溶液分装等等一系列繁复的操作才能抵达终端用户。整个过程工艺复杂,流程冗长。

而迈斯拓扑电子加速器光核反应法轰击稳定的钼-100生产钼-99技术颠覆了反应堆铀-235裂变法生产钼-99的生产技术,优势明显:在工艺方面,利用电子加速器制备的产品杂质少,放化处理简单;在投入方面,投资建设和运营成本低,加速器生产成本是反应堆的30%-45%;在建设周期方面,建设一个最简单的溶液堆的生产系统需要5年以上,而迈斯拓扑的系统仅需2-3年;在布局方面,可区域分布生产,消耗少,运输成本低;在环保方面,无核扩散风险,减少放射性废物;在审批方面,行政许可简单容易。

3.3 核药企业

3.3.1 中国同幅

中国同幅是国内核药双寡头之一,第一大股东为核电巨头中核集团,其持有中国同辐33.35%的股权。中国同辐股份有限公司是我国集核技术应用研发、生产、销售及服务于一体的领军企业,业务基本涵盖了核技术应用领域全产业,聚焦药品的研发、生产与销售,同时兼营放射源、辐照及独立医学实验实验室服务,其中药品板块为公司核心业务,2019年为公司贡献了83%收入和 90%的毛利。中国同辐在几大类核素药物市场里基本都占据半壁江山,其中尿素呼气试验药物更是接近全市场75%的份额,龙头地位短期内无法撼动。

在核药板块,中国同幅主要从事各种显像诊断和治疗用放射性药品、尿素呼气试验药盒和测试仪、体外放射免疫诊断药盒的研发、生产与销售。现已成为中国最大的显像诊断及治疗用放射性药品、尿素呼气试验药盒、测试仪及放射免疫分析药盒制造商。

在放射源板块,公司现已成为国内最大、最全放射源产品生产商。其中,公司成功掌握医用钴[60Co]放射源工业化生产技术,填补国内空白,打破国内依赖进口局面,使得公司成为国内医用钴[60Co]的首个及唯一国内供应商。2019 年,公司医用钴[60Co]放射源继续规模化出口,但由于受到工业放射源市场在经济新常态下发展平缓、部队医疗机构改革政策等方面的影响,放射源市场发展阻力加大。

图9. 中国同幅股权结构

资料来源:国元证券

3.3.2 东诚药业

东诚药业于2012年成功在深交所上市,公司在上市前以生化药品销售为主,主导产品包括肝素钠、硫酸软骨素等,公司成功上市,开启了进军核医药和产业链整合步伐。先后收购云克药业、GMS和安迪科3家核医药生产企业和和1家医药研发企业(上海益泰),同时参股成都欣科、中硼联康,实现了对核医药研发到生产、销售的全产业链布局。此外公司在2012年和2016年先后收购大洋药业和中泰生化,进一步增强了公司在制剂和硫酸软骨素领域的竞争力。2015年通过收购云克药业首次涉足核医学产业,相继收购上海益泰、GMS、安迪科等公司股权,完成了单光子药物和正电子药物、诊断药物和治疗药物全覆盖。公司收入和利润结构也出现了较大变化,2017年核医药收入占比已经达到37%,毛利占比达到了58%。

东诚药业作为国内核药双寡头之一,产品线十分丰富,包括诊断显影剂 FDG 和99mTc、治疗药物云克注射液以以及幽门螺杆菌诊断用 14C 尿素胶囊等。

图10. 东诚药业产品线

资料来源:东诚药业

另外,公司在研产品也十分丰富,包括骨转移诊断、骨疼痛治疗以及阿尔兹海默症诊断显影剂等。

图11. 东诚药业在研产品线

资料来源:东诚药业

3.3.3 纽瑞特医疗

成都纽瑞特医疗科技股份有限公司成立于2016年,是一家集放射性药物研发、创新及产业化于一体的企业。主要从事医用同位素诊断和治疗药物的研制、生产、销售,提供放射性药物创新技术服务与科技咨询,开展放射性药物对外贸易及技术合作等。

纽瑞特拥有放射性药物检验研究中心配套有涉及物理测量、化学分析、微生物检验等几个方面的专业检测仪器,包括高纯锗γ谱仪、液体闪烁计数器、薄层扫描仪、放射性活度计、液相色谱、气相色谱、离子色谱、原子吸收、无菌隔离系统、生物安全柜等多种现代化仪器设备,是全国唯一一家乙级非密封放射性工作场所药物检验研究中心,可检验核素括 131I、32P、90Y、99mTc、18F、14C 等共28种核素。

纽瑞特专注癌症放射性治疗,产品线主要有放射性玻璃微球和放射性新型载体微球。放射性玻璃微球采用自主开发的制球工艺,可制备出特定尺寸(20µm~30µm)和特定成分的玻璃微球,入堆辐照后,原位生成具有特定能量的放射性核素,成为能治疗恶性肿瘤如肝癌、舌癌的放射性栓塞微球。放射性新型载体微球采用自主研发的工艺,可制备特定尺寸的、轻质无毒的新型载体微球,新型载体微球能高效地载带所需的放射性核素,成为能治疗多种恶性肿瘤的靶向性放射性栓塞微球药物。

纽瑞特医疗是目前中国唯一、全球第三家具备放射性微球产品研发、生产能力与资质的企业。而总部位于英国的全球心血管巨头BTG,将和纽瑞特医疗协力将革新的微创放射疗法推进中国,这一全球最大的肝脏肿瘤市场,为患者带来更多元且有效的治疗方案。公司研发管线中的炭微球NT003(NRT6003注射液)IND已获药监局评审中心受理。

图12. 纽瑞特医疗申报临床产品

资料来源:公开资料整理

表3. 纽瑞特投融资情况

资料来源:公开资料整理

3.3.4 智核生物

智核生物于2015年成立,是国内为数不多关注放射性药物的研发的核医学创新药企,专注于发现与开发用于肿瘤显影与肿瘤治疗的创新型生物药物,为肿瘤患者带来新的希望。智核生物旗下拥有放射性核素蛋白偶联平台和单域抗体开发平台,并有重组人促甲状腺素、全身PD-L1表达放射显影剂等多个产品在研,覆盖甲状腺癌、乳腺癌、肿瘤免疫等多个方向。

公司有多个产品在研,管线中进度最快的产品是SNA001重组人促甲状腺素(rhTSH),可安全且快速地提升人体血清促甲状腺激素水平,极大减轻在分化型甲状腺癌患者在放射性碘治疗前与随访复查检测中停服甲状腺激素带来的痛苦。目前处于临床III期阶段,临床试验已在四月份完成首例受试者入组,有望成为中国大陆首个rhTSH类药物。智核生物的核医学策略类似于ADC药物,将其Link链接的毒素分子替换成放射性同位素。基于链接同位素的种类不同,智核生物将旗下管线主要划分为肿瘤诊断放射性显影剂和肿瘤治疗放射性药物两大类。例如,当特定单抗与同位素Ga(鎵)68相连时,就可以作为针对PD-L1抗原的纳米抗体显影药物,这正是智核生物旗下布局的SNA002管线。该药物能够在进行PD-1/L1靶向抗体药物治疗时指导用药,有效结合PD-L1,并不与现有PD-1/L1治疗性抗体的结合表位竞争,1-2小时即可显影,明显区分PD-L1阳性/阴性肿瘤,以及肿瘤/背景比高。此外,应用同位素Ga(鎵)68标记还可以针对CD8抗原形成纳米抗体显影药物,作为全身肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)显影剂,同样可明显区分CD8阳性和阴性肿瘤。目前,智核生物基于该原理开发的SNA006管线药物正在开展首次人体试验的研究。

图13. 智核研发管线

资料来源:公司官网

表4. 智核生物融资情况

资料来源:公开资料整理

3.3.5 远大医药

远大医药持续创新转型,逐步完善了精准介入领域、肿瘤领域、抗病毒感染领域及呼吸科及五官科四大创新板块。目前,公司在抗肿瘤领域已储备16款全球创新产品,覆盖13个癌种,涉及肿瘤介入、RDC药物以及免疫治疗三个方向。

其中,放射性核素药物诊疗平台是公司在抗肿瘤领域重点打造的高端技术平台,远大医药联手重要的联营公司Sirtex和参股公司Telix以及ITM公司已储备了10款创新产品,涵盖6种核素。2018年,远大医药联手鼎晖收购了全球唯二的靶向放射治疗企业之一——Sirtex,获得了钇[90Y]微球注射液的全球权益。自2002年钇[90Y]微球注射液获美国FDA及欧洲EMA批准上市以来,该产品仍是 全球唯一一款用于结直肠癌肝转移选择性内放射治疗SIRT的产品 。

自2018年开始,通过坚持全球化布局的发展战略,远大医药联合Sirtex、参股公司Telix以及日前合作的德国ITM公司, 在抗肿瘤领域逐渐搭建了具有国际化一流水平的核药诊疗平台,在全球核药领域实现了全产业链——研发、生产、销售、监管资质等多领域的全方位布局 。抗肿瘤领域产品管线方面,远大医药已储备 16款全球创新产品 ,涉及 肿瘤介入、放射性核素偶联药物(RDC)以及免疫治疗三个方向 ,其中公司重点布局的放射性药物诊疗平台现已拥有10款全球创新产品,包括钇[90Y]微球注射液及其余9款RDC药物,涵盖68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在内的 6种核素 ,适应症覆盖肝癌、前列腺癌、透明细胞肾细胞癌、胶质母细胞瘤、胃肠胰腺神经内分泌瘤及恶性肿瘤骨转移等。产品种类涵盖诊断和治疗两类核素药物,管线丰富且癌种覆盖面广,为患者提供多癌种、多手段且诊疗一体化的全球领先的抗肿瘤方案。远大医药公告显示,上述10款产品中, 钇[90Y]微球注射液是FDA也是NMPA批准的第一款放射性微球产品 ;用于诊断前列腺癌的RDC药物TLX591-CDx于日前在美国和澳大利亚获批上市,并在巴西获得特别授权,准许在正式获批前先投入临床应用;用于诊断透明细胞肾细胞癌的TLX250-CDx已获FDA批准突破性疗法并于澳大利亚完成I期临床研究首例患者给药;用于治疗胶质母细胞瘤的TLX101已获FDA孤儿药资质认定;用于治疗前列腺癌的TLX591已于澳大利亚获批开展III期临床研究;用于诊断胃肠胰腺神经内分泌瘤的TOCscan®已于2018年在德国、奥地利、法国获批上市;用于治疗胃肠胰腺神经内分泌瘤的ITM-11获得FDA和欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药资格,海外正在开展III期临床研究;用于治疗恶性肿瘤骨转移的ITM-41目前处于I期临床研究阶段。多款RDC药物在中国的注册工作也在积极的推进中,其中 TLX591-CDx预计将于2022年第一季度向NMPA递交临床研究申请(IND) 。

图14. 远大医药研发管线

资料来源:公司官网

3.3.6 先通医药

先通医药是一家专业从事放射性药物研发、生产、临床学术推广的创新型医药企业。公司依托全球领先的放射性药物和单克隆抗体药物领域的研发资源,在肿瘤、神经退行性疾病和心血管领域布局了多款靶向治疗和精准诊断放射性药物,通过自主开发加外部合作,打造了仿创结合、风险收益平衡的产品管线。

自2014年起与国际领先的核素药物企业及科研院所进行合作,先后取得了多个核素药物产品的开发及商业化权利。先通医药依托在放射性药物和单克隆抗体药物领域的研发资源,正在研究将抗体药物与放射性核素相结合,开发全球创新性的肿瘤诊断及放射免疫治疗药物。目前公司管线已有四个诊断药品和两个治疗药品进入临床试验阶段。

表5. 先通医药融资情况

3.3.7 Clarity

Clarity是一家创新性放射性药物研发医疗公司,成立于2010年,总部位于悉尼,致力于通过SAR技术平台和靶向铜治疗诊断学(简称TCT),为不同癌症类型开发新的靶向治疗诊断产品,以改善癌症的治疗结果。2021年8月25日,Clarity Pharmaceuticals(简称Clarity)在澳大利亚证券交易所上市,代码为CU6。Clarity的IPO发行为他们筹集了9200万美元,实现了澳大利亚证券交易所历史上最大的纯生物技术IPO。

区别于以往临床应用的放射性同位素,Clarity开创了一种新型的放射性药物治疗方法——靶向铜治疗诊断学(TCT),这种方法利用铜-64(Cu-64)和铜-67(Cu-67)对癌症进行诊断和治疗。Cu-64和Cu-67都是铜的放射性同位素。其中Cu-64可用于正电子发射断层扫描(PET)和分子放射治疗;而Cu-67易于在癌细胞蓄积,能释放出可杀死癌细胞的β射线,因此可用于癌症治疗。TCT先利用Cu-64和PET成像技术,诊断药物进入体内的位置并确认靶向,一旦确认药物实际上进入肿瘤并且是安全的,就会使用Cu-67以局部方式杀死癌症。

Clarity目前主要有三条产品线,分别是针对神经母细胞瘤的SARTATETM、针对乳腺癌和前列腺癌的SAR-Bombesin以及针对前列腺癌的SAR-bisPSMA。

SARTATETM是Clarity的首个临床产品,也是其核心产品,适用于表达2型生长抑素受体(SSTR2)癌症的诊断、分期和后续治疗,该受体在绝大多数神经内分泌肿瘤(NET)、神经母细胞瘤以及其他儿童癌症中高度表达。SARTATETM能够将铜的同位素直接输送到癌症病灶处,利用Cu-64和PET成像来诊断药物进入体内的位置并确认靶向。在治疗方面,则使用Cu-67以局部方式杀死癌症,SARTATETM的优势在于它能够以局部方式,在不造成任何间接伤害的情况下杀死肿瘤,最大限度地减少副作用,并提高疗效。

SAR-Bombesin可以将铜同位素输送到表达胃泌素释放肽受体(GRPr)的肿瘤,并可用于诊断和治疗这些肿瘤。GRPr被证明在83%的雌激素受体(ER)阳性乳腺癌和75%-100%的前列腺癌中表达。SAR-Bombesin目前用于乳腺癌和前列腺癌的治疗诊断,未来计划用于其他GRPr阳性癌症的成像和治疗。

SAR-bisPSMA适用于表达前列腺特异性膜抗原(PSMA)癌症的诊断、分期和随后治疗。PSMA是一种在所有类型的前列腺组织中表达的蛋白质,是极好的诊断和治疗靶点。SAR-bisPSMA的名字来源于bis这个词,它将两个PSMA结合基序连接到Clarity的SAR螯合剂技术以增加肿瘤在癌组织中的吸收和保留。临床前数据证实,64Cu-SAR-bisPSMA 的吸收和保留都高于市场上其他放射性药物产品使用的单一PSMA结合基序。

3.3.8 其他核药公司

天津赛博,北京智博高科产品品种较为单一仅有碘125粒子。《2016年全国核医学现状普查结果简报》中数据显示,2015年我国粒子植入治疗量仅1.2万例,当年有429.2万例新发肿瘤病例,渗透率仅为0.28%。2017年碘[125I]密封籽源出厂价收入约6亿元,假设未来渗透率提升至1%,该品种收入峰值有望达到20亿元,由于新纳入了2017版国家医保目录,预计增速有望提升至20%以上。2017年东诚(上海欣科、云克药业)合计1.2亿元、中国同福(原子高科)1.1亿元(扣除代理上海欣科产品收入)、北京智博高科1.59亿元、宁波君安、天津赛德、深圳拉尔文合计约2.11亿元。

3.4 核医药市场前景

核医药实现将核技术应用到疾病的诊断与治疗当中,具体是指通过一系列含有放射性同位素的特殊药物使用,利用标记分子在器官或组织的聚集进行核素诊断和核素治疗。其中,核素诊断分为体外诊断(放免药盒)和体内诊断(放射性药物、呼吸试验药盒)。

我国核医药行业未来前景广阔,根据2017年统计数据,我国放射性药品销售额仅占全国七大类药品销售总额的0.22%;根据弗若斯特沙利文行业报告,预计2022年同位素医疗应用市场规模将达到106.34亿元,放射源产品将达到5.35亿元,预计分别较2017年实现19.4%和4.4%的复合增长率。从中国核药物市场分类角度来看,根据2017年弗若斯特沙利文行业报告显示,中国市场主要分布在影像诊断与治疗(57%)、尿素呼吸试验盒及测试仪(33%)、放射免疫分析药盒(6%)。

表6. 国内核医药市场规模(亿元)与同比增速预测

资料来源:弗若斯特沙利文、公司公告、国元证券

四、总结

产业链上游看,全球具有稳定同位素生产技术的国家主要有美国、以色列、日本、格鲁吉亚(苏联遗留的装置)和中国。我国在重要稳定同位素分离技术、制备技术和产业链方面与美国等差距较大。放射性核素原材料80%以上依靠核反应堆制备,多数计划于2025年前后关闭,或将造成永久性减产,本土企业放射性核素供应严重依赖进口。产业链中游,核药企业中,中国同幅与东诚药业形成了双寡头局面。产业链下游,肿瘤放射疗法在肿瘤治疗中地位日渐突出,正政策推动下PET影像设备的需求也在增加。综合以上情况,我国同位素市场潜力大,自主研发能力和产品质量需要提高。

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